神创造了世界，于是有了万物，后创造了万物之灵，人。不知从何时起，神明消失，大地出现鬼怪的身影，以人为食，且没有天敌的鬼自此势力日渐壮大，自此世间魔影纵横，怨灵交错，生灵涂炭。在与鬼怪的战斗中，他们的体内拥有神创造人时留下的一丝神性，借此窥得天机，修得包罗万象的魂和神秘莫测的咒语，驱邪除魔、斩妖灭怪，他们自称阴阳师。此后，鬼怪回到鬼界，阴阳师居于阴阳界，世界的秩序得以平衡。千年后，阴阳界现任四位府主反叛，夺走可以压制鬼怪力量的《百鬼夜行》。为了拿回这本书，阴阳师踏上鬼界……